常见抗结核药物的肝功能损伤风险

异烟肼为一线抗结核药物中不可替代的首选药物，10%~20%的患者在服药后2个月内血清转氨酶升高，但绝大多数停用后能自行恢复。

一些临床资料显示，异烟肼的应用可引起20%左右的患者出现肝功能改变，约1.6%的患者可发展为症状性肝炎，使抗结核病的治疗中断；5%-10%症状性肝炎患者可发生急性、亚急性肝坏死，出现凝血酶原时间延长、肝性脑病而死亡；另有一部分表现为慢性活动性肝炎。其肝脏损害表现为深色尿、眼或皮肤黄染，食欲不佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐等。

利福平单独使用肝损伤发生率约为1%，多发生于基础肝病患者，其肝脏损害主要为肝细胞、胆汁淤积的混合型肝炎，血清胆红素及转氨酶均升高。在疗程数周内，少数患者可出现血清氨基转移酶升高、肝肿大和黄疸，大多数为无症状的血清氨基转移酶一过性升高，在疗程中可自行恢复，老年人、酗酒者、营养不良、原有肝病或其他因素造成肝功能异常者较易发生。

吡嗪酰胺肝毒性随着用药剂量增加而加重，多在用药后3个月内出现肝损害，症状的轻重因剂量、给药方法及个体而相差悬殊；吡嗪酰胺可致肝细胞性肝炎，出现血清胆红素和转氨酶水平升高，重者可引起肝功能衰竭。

乙胺丁醇引起肝功能损害的风险相对较低，但亦可引起严重肝损伤。

综上，经典的一线抗结核药均具有肝毒性，联合应用时肝毒性将会更加突出，发生率从2.5%-34.9%不等。众多研究发现抗结核药不良反应出现时间多为开始服药后2个月以内，2个月内发生肝毒性约占总不良反应的80%。在我国，抗结核药物引起的药物性肝损伤（DILI）发生率为2.55%。

是否需预防性使用护肝药呢

抗结核治疗过程中的预防性保肝治疗是指在肝功能尚未出现异常时使用保肝药物，对此目前学术界争议较大。

一方面确有部分研究支持预防性保肝治疗，但是另一方面却又缺乏确实可信的大规模临床试验的依据。

因此，专家建议仅对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗。

高危因素患者是指老年人、酗酒者、肝炎病毒感染或合并其他慢性肝病者、营养不良者、人免疫缺陷病毒感染者以及携带遗传易感因素者等。因此，这类人群在进行抗结核治疗时应给予护肝药物预防肝毒性发生。

抗结核药物性肝损伤根据肝损的持续时间可分为急性和慢性，前者是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内；后者是指药物性肝损伤发生6个月后，血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血清碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤和混合型。

根据发病机制可将药物性肝损伤分为固有型（可预测性，与药物剂量密切相关，个体差异不显著）和特异质型（不可预测性，与药物剂量常不相关，个体差异显著，又可分为免疫特异质型和遗传特异质型）。抗结核药物中的异烟肼、利福平及吡嗪酰胺所致药物性肝损伤多为前者。

目前保肝药物主要有甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇、水飞蓟素、硫普罗宁；降低胆红素的药物主要有熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、茴三硫；降酶的药物主要有联苯双酯。

糖皮质激素宜用于治疗免疫机制介导的药物性肝损伤，但需严格掌握适应证，避免引起结核病病情加重。

重度肝损伤及肝衰竭在上述治疗的基础上，可选用N-乙酰半胱氨酸及促肝细胞生长素，必要时可用人工肝、人工肾支持疗法或肝移植。在肝功能恢复中（后）应根据肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，在医生指导下合理添加抗结核药物。

如何减少抗结核药物引起的肝损伤？ 

1、抗结核治疗前应详细告知医生您的病史，包括既往史、合并症、既往用药史及个人史等，同时需完善相关检查，如肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物等。对于具有上述高危因素的患者，应考虑预防性护肝治疗。

2、在抗结核治疗中应严密监测肝脏生化指标的变化：

（1）有高危因素者前2个月每1~2周监测肝功能1次，此后若肝功能正常可每月监测1~2次；

（2）无高危因素者可每月监测肝功能1次，出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能；

（3）发生抗结核药物性肝损伤后，根据肝功能损伤程度每周监测肝功能相关指标l~2次。

3、尽可能避免同时使用其他具有肝损害的药物，如唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、对乙酰氨基酚等；在抗结核药物使用期间应避免饮酒。

4、有条件者应根据N-乙酰转移酶2（NAT2）的基因多态性指导异烟肼的剂量，慢代谢者减少剂量，中间代谢者和正常代谢者用常规剂量。

5、对合并病毒性肝炎的患者，根据其肝功能状况、病毒载量和结核病病情，决定抗病毒和抗结核治疗顺序。