摘要

  Duchenne 肌营养不良症是一种严重的、进行性的、肌肉萎缩的疾病，会导致运动困难，并最终导致需要辅助通气和过早死亡。该疾病是由DMD突变引起的（编码抗肌萎缩蛋白），突变带来的后果是机体可以消除肌肉中抗肌萎缩蛋白的产生。没有抗肌萎缩蛋白的肌肉对损伤更敏感，除了心肌病外，还会导致肌肉组织和功能的逐渐丧失。最近的研究大大加深了我们对原发性和继发性发病机制的理解。Duchenne 型肌营养不良症的多学科护理指南已经建立，其中涉及获得基因诊断和管理疾病的各个方面。此外，许多旨在恢复缺失的肌营养不良蛋白或解决继发性病理的疗法已获得监管批准，许多其他疗法正在临床开发中。

介绍

  Duchenne 肌营养不良症 (DMD) 是一种严重的、进行性的、肌肉萎缩的疾病。DMD 医学文献中的第一个描述是在 1851 年由英国医生Meryon提出的。本病属于X性联锁隐性遗传，约三分之二的患者疾病基因来自遗传，三分之一则来自新突变。疾病相关基因位于X染色体上的DMD基因上，也有研究认为该基因负责了失养素的转译。失养素则与肌肉细胞膜的维持有关系。在孩子出生前可以进行产前基因检测。患者血中的肌酸激酶值也会较高。最早的症状是爬楼梯困难、走路摇晃和频繁跌倒；患者在 2-3 岁左右出现这些症状。大多数患者在 10-12 岁左右开始依赖轮椅，并在 20 岁左右需要辅助通气。在最佳护理下，大多数 DMD 患者在 20 至 40 岁之间死于心脏和/或呼吸衰竭。DMD 中的突变还可导致贝克尔肌营养不良症 (BMD)，这是一种较轻的疾病，比 DMD发病更晚且进展更慢。

流行病学

  肌营养不良症是 X 连锁隐性疾病，每 6,000 名活产男婴中就有 1 人受到影响。法国的一项研究发现，1970 年之前出生的人的平均预期寿命为 25.77 岁，1970 年之后出生的人的平均预期寿命为 40.95 岁。DMD在女性是非常罕见的（<1每百万），女性携带者（即在一条 X 染色体上有DMD突变的携带者）通常没有症状。

遗传学

  在 DMD 或 BMD 患者中已发现数以千计不同的DMD突变。DMD 患者中大约 60-70% 的突变是缺失，5-15% 是重复，20% 是点突变、小缺失或插入。相比之下，在 BMD 患者中，60-70% 的突变是缺失，20% 是重复，5-10% 是点突变、小缺失或插入。缺失和重复聚集在DMD 的热点区域，位于外显子 45-55 和 3-9；大约 47% 和 7% 的 DMD 患者分别在这些热点中存在突变。

尽管> 99% 的 DMD 或 BMD 患者存在缺失、重复或小突变，但也有报道称 X 染色体和常染色体（非性染色体）之间存在较大的基因组重排。

  新发突变在 DMD 和 BMD 中很常见；值得注意的是，如果母亲不是DMD突变的体细胞携带者，但其孩子患有 DMD 或 BMD，由于生殖系嵌合（她的卵母细胞的一部分携带突变），她有可能生出另一个患有 DMD 或 BMD 的孩子。卵母细胞或精子中生殖系嵌合的频率因人而异，但可高达14%。

诊断、筛查和预防

  应遵循 DMD 基因诊断指南。年轻男性（2-4 岁）出现运动延迟、肌肉无力、小腿肥大和 Gowers 征（患者从下肢起身时用手“行走”）应怀疑 DMD。30% 的 DMD 患者在就诊时有认知障碍，语言延迟很常见；因此，这些发现也应该引起对 DMD 的怀疑。

  应在有 DMD 症状的男孩中测量血浆 CK，因为 DMD 患者的 CK 水平通常从出生开始就显着升高，>20,000 U/L 的水平并不少见。确定这些个体的DMD突变以确认诊断至关重要. 此外，需要识别致病突变以启动多学科护理，允许对母亲进行携带者分析和遗传咨询，并确定患者是否是突变特异性疗法的候选者。

  虽然在将来，外显子测序或基因测序将是对所有疑似患者而言是属于常规检测，但目前采用循序渐进的基因诊断方法更经济一些。首先，通常使用多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 或阵列比较基因组杂交（微阵列 CGH）评估79 个DMD外显子的存在和丰度。MLPA 被大多数基因诊断实验室使用，因为它更容易实施，因为市场上有可用的试剂盒。由于约 75% 的患者存在DMD缺失或重复，MLPA 或微阵列 CGH 将检测出大多数患者的致病突变。值得注意的是，如果 MLPA 识别出单个外显子缺失，重要的是要通过二次测试确认这一发现，以排除其中一个探针是否因小突变而无法结合。如果 MLPA 或微阵列 CGH 未能识别突变，则需要使用 Sanger 测序进行小突变分析，对 79 个外显子和侧翼内含子区域中的每一个进行测序。

图1. 用于确认肌营养不良症基因诊断的诊断决策树。最初，应使用多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 或微阵列比较基因组杂交 (CGH) 来识别致病DMD变异；但是，如果未确定致病变异（发生在约 25% 的患者中），则应使用小突变分析。小突变分析后没有确定致病变异的男孩应转诊进行肌肉活检和蛋白质或 mRNA 分析。