生殖医学和遗传咨询作为20世纪中末期崛起的新兴学科，主要致力于为广大不孕不育夫妇提供安全有效的诊治手段和优生咨询服务。随着现代社会的发展，需要进行优生咨询的人群越来越多。遗传学也有了巨大突破性的进展，在不孕不育的病因鉴定方面发挥了显著作用。本次我们就先来科普总结一下男性不育的常见病因，期待为相关从业者和广大患者家庭提供一些有益的启发。

    男性不育也是当今常见疾病，大约占不孕不育的一半。引起男性不育的重要因素当属生精障碍，具体可表现为无精子症和严重少、弱精子症。其它因素还可能包括：遗传缺陷、解剖异常、内分泌紊乱、免疫因素、感染及环境因素引起，其中遗传问题是重要因素之一，染色体异常和基因变异会导致男性精子的生成障碍，引起不育。

1染色体异常

1.1   染色体数目异常

常染色体单体性胚胎常引起死胎。多体性如唐氏综合征，其核型为21三体。发生机制是由于配子在减数分裂时，染色体未能成功分离造成的，而且与母亲年龄存在相关性。

对于性染色体异常，常见于克兰费尔特（Klinefelter）综合征，是男性最常见的性染色体数目异常引起的综合征。患者临床表现为身材高大，体征女性化，胡须及阴毛稀少，小而硬的睾丸，小阴茎，睾酮低等，智力基本正常或轻中度智力障碍，多伴有心理及性格缺陷。大部分患者伴有无精子症。该类患者具有多样化的核型，最常见的为47,XXY，约占80%，嵌合型占15%。该综合征是男性不育最常见的遗传因素，在不育男性中约占3.1%。发病率跟父母年龄相关，年龄越大风险越高。此外，Y染色体还可以存在数目异常，最常见核型为47,XYY综合征，在新生儿男婴中发病率为1‰。部分该综合征患者有生育能力，部分有重度生精障碍而不育。一般情况，Y多体个体表型是正常的，仅身材高大，多数性情暴躁易发生攻击性行为。

1.2 染色体结构异常

  染色体结构异常主要为倒位、易位、缺失或重复畸变及随体异常等。遗传物质的改变可引起相应的器官功能改变导致异常。男性可发生无精、少精弱精等，女性可发生原发闭经、原发不孕、反复自然流产等。

  对于倒位，又分为臂间倒位和臂内倒位。臂间倒位的染色体在减数分裂时形成倒位环，根据孟德尔遗传定律，正常和倒位的染色体之间发生交叉互换，配子染色体某一段会缺失或重复，而引起流产或死胎。

臂间倒位以inv(9)(p12q13)表述最为常见，发生率高达1%。一般认为该倒位涉及区带属于异染色质区，则属于正常多态变异，不对会细胞表型造成影响。但近年有研究发现，9号染色体断裂点大多位于异染色质区外，应属于结构异常。同时，倒位虽然没有遗传物质丢失，但是由于基因排列顺序已改变，可引起位置效应，临床常表现为自然流产、不孕不育或少、弱精现象。臂间倒位遗传效应主要取决于重复或缺失片段的长短及所含基因的致死效应。有研究发现发生在q12远端的9号臂间倒位，使松弛素基因RLX作用减弱而导致不育。

  对于易位，不育患者中最常见的为平衡易位和罗伯逊易位。平衡易位的个体表型一般正常，但生殖减数分裂可形成18种配子，仅有一种配子是正常的，与正常女性产生的配子受精后可发育为正常基因型胎儿，一种配子是平衡的，发育为平衡易位携带者，表型正常，其余16种配子都是不平衡的，后续形成的合子大部分都将不能存活。常染色体上也可存在睾丸发育相关功能基因，易位造成的断裂导致这些基因失活，导致无精或少弱精。常染色体畸变可导致减数分裂受阻，也可影响精子的质量。

1.3 染色体多态性

  是广泛存在于正常人群中的各种染色体微小变异，如形态结构、带纹宽窄、着色强度等，主要涉及着丝粒、端粒、随体、次缢痕等部位。比如1、9和16及Y染色体的变异。主要表现为异染色质的变异，常认为无遗传信息传递。通常不引起临床表型异常。有些研究认为异染色质的异常影响减数分裂时染色体的配对联会，导致生育方面的异常。

1.4 Y染色体问题

  Y染色体分为拟常染色体和Y-特异区，前者包括性别决定基因，性腺基因及精子发生基因等。异染色质区构成Y长臂的大部分，引起大小Y现象，都可能会影响生精功能。AZF是位于Yq11远端的精子发生调控区，微缺失会导致精子异常。

2单基因突变

  基因突变可影响激素的产生、转换及信号传递等环节，进而影响精子的生成和成熟，导致男性不育。比如囊性纤维化，致病基因为CFTR，定位于7q31.2区域，突变可导致输精管缺如和梗阻性无精子症。又比如雄激素不敏感综合征，致病基因为AR基因。还有隐睾症，致病基因包括INSL3和LGR8等，特异致病位点突变后会产生先天性畸形，引起男性不育。另外，诸如线粒体基因组变异可导致精子活力降低，也与男性不育密切相关。

  我院新城院区产前诊断中心和生殖医学中心均开设有优生遗传咨询门诊，中心实验室率先开展了包括染色体培养技术，FISH荧光原位杂交法，荧光定量QF-PCR法，CMA基因芯片，高通量测序染色体畸变和单基因全外显测序等先进前沿的遗传学诊断技术，为不孕不育的诊治提供精准检测服务，助力优生优育事业。

本文部分节选自《今日遗传咨询》

参考文献：Vicdan A, Vicdan K, Günalp S, et al. Genetic aspects of human male infertility: the frequency of chromosomal abnormalities and Y chromosome microdeletions in severe male factor infertility[J]. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 2004, 117(1): 49-54.