一、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的概念

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组由于先天性肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属常染色体遗传病，新生儿中的发病率为1：16000～1：20000。

二、病因和病理生理

肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成。球状带位于最外层，约占皮质的5～10%，是盐皮质激素－醛固酮的唯一来源；束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素（去氧皮质酮、去氧皮质醇、皮质酮）的合成场所；网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素。正常肾上腺以胆固醇为原料合成糖皮质激素、盐皮质激素、性激素（雄、雌激素和孕激素）3类主要激素，其过程极为复杂。图1为简化的合成途径，其每一步骤都需经特殊的酶催化，有些酶是合成这3类激素或其中2类激素的过程中能共同需要的。表1概括了类固醇激素合成所需的酶，其中除3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）外，均为细胞色素P450（cytochrome P450）蛋白超家族成员。肾上腺合成皮质醇受垂体分泌的ACTH调控。先天性肾上腺皮质增生症时，由于上述激素合成过程中有不同部位的酶缺陷致使糖皮质激素、盐皮质激素合成不足，而在缺陷部位以前的各种中间产物在体内堆积。由于血皮质醇水平降低，其负反馈作用消除，致使腺垂体ACTH分泌增多，刺激肾上腺皮质增生，并使雄激素和一些中间代谢产物增多，由于醛固酮合成和分泌在常见类型的CAH中亦大多同时受到影响，故常导致血浆肾素（PRA）活性增高，从而产生各种临床症状。主要的酶缺陷有21-羟化酶（CYP21）、11β-羟化酶（CYP11B1），17-羟化酶（CYP17）、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）和18-羟化酶（CYP11B2）等，其中以21 -羟化酶缺乏最常见。

三、临床表现

本症以女孩多见，男女之比约为1：2，其临床表现取决于酶缺陷的部位及缺陷的严重程度。常见的有以下几种类型（表2）

1、21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency,21-OHD）是先天性肾上腺皮质增生症中最常见的一种，占本病的90%～95%，21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6P21.3），与HLA基因族紧密连锁，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）两个基因座构成。CYP21B又称CYP21，是21羟化酶的编码基因；CYP21A又称CYP21P，是无功能的假基因。CYP21基因变突，包括点突变，缺失和基因轻换等，致使21-羟化酶部分或完全缺乏。由于皮质醇合成分泌不足，垂体分泌大量ACTH刺激肾上腺皮质增生，同时，雄激素合成过多，致使临床出现轻重不等的症状，可表现为单纯男性化型、失盐型、非典型型三种类型。

表1  参与肾上腺类固醇激素合成酶

表2  各种类型CAH临床特征

（1）单纯男性化型（simple virilizing,SV）：系21-羟化酶不安全缺乏所致，酶缺乏呈中等程度，11-脱氧皮质醇和皮质醇，11-去氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17-羟孕酮、孕酮、脱氢异雄酮增多，但由于患儿仍有残存的21-羟化酶活力，可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。

女孩表现为假两性畸形。由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在，故女孩在出生时即呈现程度不同的男性化体征，如阴蒂肥大，类似男性的尿道下裂；大阴唇似男孩的阴囊，但无睾丸；或有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形，但内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫、患儿在2-3岁后可出现阴毛、腋毛。于青春期、女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。

男孩表现为假性早熟。出生时可无症状，生后6个月以后出现性早熟征象，一般1～2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。

无论是男孩还是女孩均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因骨骨后融合过早，其最终身材矮小。由于ACTH增高，可有皮肤黏膜色素沉着。一般缺陷愈严重，色素增加愈明显，以皮肤皱褶处为明显，如腹股沟、乳晕周围、腋窝、手指关节伸面等，新生儿多表现在乳晕和外生殖器。

（2）失盐型（salt wasting,SW）：是21-羟化酶完全缺乏所致皮质醇的前体物质如孕酮、17-羟孕酮等分泌增多而皮质醇、醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠过多，排钾过少。因此，患儿除具有上述男性化表现外，生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低血钠、高血钾、代射性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断。男性患儿诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术，或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。

（3）非典型型（nonclassic,NC）：亦称迟发型、隐匿型或轻型，是由于21-羟化酶轻微缺乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现，男孩为阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。

2、11β-羟化酶缺乏症（11β-hydroxylase deficiency, 11β-OHD）约占本病的5%～8%，此酶缺乏时，雄激素和11-脱氧皮质醇均增多。临床表现与21-羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻；可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高，其特点是给予糖皮质激素后血压下降，而停药前后血压又回升。

3、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-hydroxy steroid dehyedrogenase deficiency, 3β-HSD）本型较罕见，是由于3β-HSDⅡ基因突变所致。该酶缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾丸酮的合成均受阻，男孩出现假两性畸形，如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化现象。由于醛固酮分泌下，在新生儿期即发生失盐、脱水症状、病情较重。

4、17α-羟化酶缺乏症（17α-hydroxylase deficiercy 17-OHD）本型亦罕见，由于皮质醇和性激素合成受阻，而11-去氧皮质酮和皮质酮分泌增加，临床出现低钾性碱中毒和高血压，由于缺乏性激素，女孩可有幼稚型体征，原发性闭经等；男孩则表现为男性假两性畸形，外生殖器女性化、有乳房发育但体格检查可见睾丸。

四、筛查与实验室检查

1、筛查中心按照卫生部《新生儿疾病筛查血片采集技术规范》收集筛查血片。

2、筛查中心实验室按照卫生部《新生儿疾病筛查实验室检测技术规范》采用时间分辨荧光免疫法（Tr-FIA）检测血片中的17-OHP。

3、当17OHP≥30nmol/L时，判断为CAH筛查阳性。

4、召回CAH筛查阳性新生儿，抽静脉血复查17-OHP、CORT、T、电解质、染色体核型等。

五、诊断和鉴别诊断

1、诊断：17-OHP≥30nmol/L，CORT降低、T升高，结合低钠高钾血症，伴代谢性酸中毒，以临床诊断CAH，对于女婴具有外阴呈两性畸形者，首先考虑先天性肾上腺皮质增生。男婴在早期出出呕吐、腹泻、脱水、体重不增者，亦应怀疑有可能为先天性肾上腺皮质增生。家庭兄弟中有一人患病，提示其以后的弟妹亦可能患同样疾病。本院尚未开展酶学或基因检测。

2、鉴别诊断

①先天性肥厚性幽门狭窄：新生儿期失盐型表现呕吐引起的脱水应与幽门狭窄相鉴别。肾上腺增生失盐时有低钠高钾性酸中毒；幽门狭窄为低钠低钾低氯性碱中毒，消化道钡餐二者可资鉴别。

②与肾上腺皮质分泌雄酮的肿瘤相鉴别：二者皆有男性化表现和尿17酮排量升高，但皮质肿瘤17酮和硫酸去氢异雄酮的增多更为严重，后二者为肾上腺肿瘤的标志。尿中孕三醇排量增多则是先天性皮质增生的结果。17-OHP的测定更有鉴别意义。腹部CT对诊断有帮助。

③ 真性性早熟的鉴别：睾丸间质细胞瘤或垂体或脑内病变引起真性性早熟时，尿17酮排量最高亦不超过正常成人量。垂体病变引起性早熟者，还有促性腺激素分泌增多，睾丸亦发育增大。睾丸间质细胞瘤时做病理活检可以证明。

④ 其他原因所引起的两性畸形的鉴别：女性假两性畸形只有先天性肾上腺皮质增生时，女性两性畸形才有尿17酮排量增高。此外男性3β羟脱氢酶缺陷时外阴亦是两性表现，需要与21-羟化酶缺乏的女性表现相鉴别，男性的染色体为46XY，X染色质阴性，同时尿孕三醇亦不升高；女性的X染色质为阳性，二者鉴别亦不难。

⑤ Addison病：有肾上腺皮质功能不全的表现和皮肤色素沉着，但无男性假两性畸形或女性男性化，17-OHP正常。

六、治疗

皮质醇可抑制垂体ACTH的分泌，从而使雄激素的产生减少，并阻止男性化的继续发展。

1、无失盐症状的患儿口服以下量的皮质醇即可达到较好的抑制，皮质醇每日15-20mg/m²，分2-3次口服。

2、失盐型电解质紊乱时，应给高盐饮食和醋酸去氧皮酮（DOCA）1mg肌注，或氟氢可的松每日0.05～0.2mg口服。临床发生休克时，需及时静脉输液，扩充血容量和升高血压，开始用5%葡萄糖盐水以20ml/kg于每一小时内输入，以后再以生理盐水或0.45%盐水及含有碳酸氢钠或乳酸钠的2:1液（2份生理盐水，1份等张乳酸钠）继续滴入，后者用于有高氯性酸中毒时，输液切忌含钾液。输液速度每24小时以60ml/kg持续24小时，同时加入琥珀酸氢化考的松50mg，每6～8小时一次。第一日口服氟氢可的松（Florinet,9α-Fluoro-hydrocortisone）0.05～0.1mg/d，或肌注DOCA1～2mg，这样不影响第一天的留尿结果。在治疗前可取血查17-OHP。如病情不见好转者可输入血浆50～100ml，患儿所需总液量可按每日80～120ml/kg计算，根据病情掌握输液速度，输液量不宜过多。去氧皮质酮最大量不能超过2～4mg/d，以免发生肺水肿或心力衰竭。病情好转后改为口服皮质醇。

失盐型患儿经过抢救治疗后，氟氢可的松每日服量0.05～0.1mg（最多不超过0.2mg），经过适当的治疗（一般数日）后可以减量或逐渐停药。增加食盐的用量可以减少盐皮质激素的用量。有些病人青春期后可能由于食盐自觉增多，而不需要盐皮质激素，如果停药时，还应注意失盐症状的发生。高血钾在应用盐质激素或补充食盐后可以得到纠正，不需用降血钾的处理。

小婴儿加服氟氢可的松时，应注意0.1mg的氟氢可的松相当于1.5mg皮质醇，应将氟氢可的松相当于皮质醇的量计算在皮质醇的用量之中，以免皮质醇过量。皮质醇的用量应随年龄增长而增加，出生数周后皮质醇的生理分泌率即达12.5mg/m²,口服用量为其2倍。用药量既要能抑制雄激素的产生，又要不影响生长高度，用量要适当，而有时难以准确掌握。用量的范围为每日15～20mg/m²，分三次，每8小时一镒，用醋酸可的松代替治疗时用量为每日30mg/m²,分三次口服或用每天16mg/m²肌肉注射，吸收较慢。

皮质醇的服用方法一日3次，每8小时一次，或将全日的2/3量或半量在睡前服下，以期能在清晨前抑制ACTH的释放高峰。这种服药方法希望能以最小有效量达到最好的抑制作用。

强的松或强的松龙亦可用于代替治疗，其优点是半衰期较长，其缺点是抑制生长，因此，并不比生理性的皮质醇为优。

3、定期随访，经过治疗的患儿应根据年龄和开始治疗后的反应，需要每3-12月复查一次。为了观察用药的效果，进行以下检查：① 身高和发育：生长速度和性成熟情况可说明激素治疗是否恰当。生长速度减慢及骨骺早闭说明过量。② 骨隔1-2年摄X线骨片（脆骨或其他骨骼）观察骨骼的成熟速度，如果骨成熟发展快，说明激素用量不足，理想的剂量应该使骨龄的增长与年龄的增长一致。当用药量合适时，骨成熟速度可以减慢。③ 雄激素的分泌：每隔6～12月测血中17-羟孕酮和雄烯二酮或者测尿中17酮类固醇排量，特别是当生长速度和骨成熟表明用药量不合适时更有意义。一般在青春期前尿17酮排量应低于4mg/d，并随骨龄的成熟而增加。如果身高生长满意，17酮排量稍高关系不大，青春期时尿17酮排量逐渐达正常成人值。④ 血清钾、钠测定：失盐型患儿用盐皮质激素时，应测血Na⁺、K⁺以判断是否过量或不足，如血中浓度适量血压维持正常水平。发现高血压时应减量，如低盐或盐激素量不足，可出现低血压、体重不增或发生脱水现象。盐激素用量是否适当最好应监测血浆肾素活性，较大儿童能自觉地增加食盐量，一般不发生问题。用药适量时，雄激素的分泌得到适当抑制后，女孩可在适当年龄月经初潮，如16岁还无月经初潮，可能是药量还不够适当。

4、在应激情况下需适当增加剂量，如患儿因感染发热时，应立即将皮质醇的量增加，轻度感染增加1倍，重度感染增加2～3倍，4～6小时1次，并治疗新患的发热疾病。不能口服或病情严重者需要将皮质醇静脉滴入，以每日50～100mg/m²计量，分次给药，每4～6小时1次，或25～50mg，每6小时肌注一次，可以达到正常人在应激状态时皮质醇增加的浓度。病情好转后需迅速减回至原来用量。

5、外科手术治疗：女孩阴蒂增大，需手术治疗，手术最适宜年龄为6个月～1岁，应向家长说明手术不影响女孩的性功能，以解除其对手术的顾虑。当患儿需要手术时，术前36～48小时开始用醋酸皮质酮100mg/m²分3～4次口服，每12小时1次，作为术前准备。手术时及术后3天按应激时的需要量给药。男孩又有延迟至3～7岁才得到诊断，骨龄可超过实际年龄5年以上，代替治疗可以减低其生长速度和骨龄的成熟速度，接近于同龄正常儿童。但是骨龄已超过12岁时，用皮质醇治疗抑制肾上腺雄激素的产生，但又促使垂体促性腺激素的分泌，可出现自发性青春期。当皮质激素用量不足时。男性可发生双侧睾丸肿瘤，增加剂量后可以退缩或者不能缩小。肿瘤可能来源于门细胞（hitarcell），或肾上腺残留组织。未完全被抑制的肾上腺亦可发生腺瘤样改变。

七、预后

肾上腺危象是对生命的唯一威胁，只发生于未经治疗的失盐型婴儿，一旦确诊并开始适当治疗和在应激时得到医生的正确处理，则不会影响生命。

如不能在早年开始治疗，可以影响最后的高度。由于在治疗前雄激素分泌增多，生长过快，骨成熟提前，使骨骺早闭合，可导致身矮。特别非失盐型男病儿最易延误诊断而致身矮。婴儿早期得到诊断和治疗者，如果使用皮质激素过量，也常引起矮小。多数病人的最后高度，在正常的低限。

关于性发育和发育问题，先天性肾上腺皮质增生的患儿治疗得当，两性均可有正常的青春发育和生育功能。单纯男性化者比失盐型者生育功能正常者多。非典型病人较典型病人性功能正常者多。如治疗不当，男性青春期性成熟提前，出现睾丸增大和精子成熟，或者睾丸较小无精子产生。男性性功能正常或减低皆是由于肾上腺雄酮过多引起的不同结果。女性患儿可见月经初潮或延迟和继发无月经。乳房发育差，这可能由于雄激素分泌过多，控制不够满意或皮质激素用量过大皆可引起类似结果。女性阴蒂切除术时应细心，考虑到婚后的性生活。男性发生不育症的亦比正常女性为多，但治疗适当时可以有正常的妊娠。

2018年4月