遗传代谢病串联质谱筛查-佛山市妇幼保健院

遗传代谢病串联质谱筛查

时间： 2013-05-30 15:33 信息来源：点击次数：

一、定义

遗传代谢病（IMD）是因维持机体正常代谢所必需的某些酶、受体、载体以及膜泵等生物合成发生遗传缺陷而导致的疾病，多为单基因隐性遗传病，包括氨基酸、有机酸、脂肪酸等先天性的代谢疾病。

l 遗传代谢病病种繁多，医学界目前已发现近1000种。

l 单病发病率低，但总体发病率可达活产婴儿的1/500。

l 我国新生儿每年约2000万，基数大，新生儿患IMD几率高。

二、发病机制

人体正常代谢依靠多种基因产物相互作用而维持，基因决定代谢过程中遗传信息的传递如蛋白质合成，基因突变蛋白质结构改变，合成蛋白质量下降，如酶合成停止、酶的活性降低，信息载体、膜泵功能、转运作用都会受到影响，使代谢过程中的底物不能进入正常反应过程而贮积，或进入非正常旁路反应，致使正常代谢产物缺乏、异常产物过多，导致全身代谢紊乱，出现临床症状。

三、临床表现

遗传代谢病种多，临床表面复杂，同一种疾患常不同的表现，个体差异很大，例如，很多疾病从婴儿期起病，并进行性加紧重，逐渐出现发育后，惊劂、肝功能损害等症状，也有一些疾病于学龄前后或者更晚的时期起病，进展较为缓慢，极少数患者可能终身不发病。

常见临床症状	具体描述
神经系统异常	发育异常倒退、乔低、惊厥、共济失调、椎体外系运动障碍等，是遗传代谢病最常见的临床症状
代谢性酸中毒	表现为嗜睡、喂养困难、发作性呕吐、呼吸异常等。
严重呕吐	常与进食蛋白质有关，常见于氨基酸、有机酸代谢病，尿素循环缺陷等。
肝脏肿大或肝功能不全	见于糖尿病、半乳糖血症、粘多糖病、神经鞘脂病、肝豆状核变性等。
特殊气味	如“鼠尿味”（苯丙酮尿症，尿、汗排出苯乙酸增多），“枫糖桨味”（枫糖尿症，尿支链酮酸增多，）“汗脚味”（异酸血症，血异酸增多，）：猫尿味“（多种羧化酶缺乏）等，主要见于氨基酸和有机酸代谢异常。
皮肤和毛发异常	如色素减少（苯丙酮尿症、白化病、同型半胱氨酸尿症等），皮肤粘膜色素加深（肾上腺脑白质营养不良），脱发（多种羧化酶缺乏），脆发，皮肤血管角质瘤，皮下结节等。
容貌及五官畸形	如粘多糖病、糖原累积病患者可有容貌异常，粘多糖病、半乳糖血症、神经鞘脂病、同型半胱氨酸尿症等疾患可能出现视力及听力障碍（白内障、青光眼、角膜混浊等）

四、实验室检查

遗传性代谢病的诊断较多依赖生化与分子生物学方法，对技术和技术要求较高，另外因其临床表现极多为非特异性，易被误诊为其他常见病，最终延误诊治。随着人类疾病的改变和对出生缺陷的重视，近年来国际上开展了串联质谱技术，通过高效、快速分析干滤纸上氨基酸调和酰基肉碱谱，为临床诊断提供了重要的技术支持，失去了遗传代谢病的筛查和诊断。

一般实验室检查

尿液的常规检查和筛查如尿液的特殊颜色或气味，尿PH、酮体、电解质及尿是还原物质等，可用简单试验检出，有助于选择进一步的检测项目。部分遗传代谢病中可引起贫血、血小板减低、淋巴细胞空泡样变等，血常规检查可发现。因遗传代谢病以代谢紊乱为主要表现，通过血气分析、电解质及生化指标的检测可及时发现低血糖、高血氨、高乳酸血症、代谢性酸中毒、酮症、肌酸激酶增高等异常，有利于疾病诊断，病情监测及疗效判断。

特殊实验室检查

遗传代谢病是由于体内代谢物的异常增加或减少所致，包括氨基酸、有机酸、脂肪酸、酰基肉碱等，检测体内代谢物水平的增加或减少是诊断遗传代谢病的重要依据，由于这些代谢物在体液中的水平较低，传统的方式检测较困难，如用氨基酸自动分析仪或高效液相色谱仪检测氨基酸，氯相色谱仪检测脂肪酸等，检测速度国慢，检测每个样品需要30-60分钟，未广泛应用于临床，近几年发展起来的串联质谱技术可在2-3分钟内完成干滤纸自标本中氨基酸、有机酸、脂肪酸、酰基肉碱、胆酸、类固醇等物质的定量分析，具有快递、灵敏、应用范围广等特点，有助于相关遗传代谢疾病的快速诊断。

五、串联质谱检测遗传代谢病介绍

串联质谱技术（MS/MS）的基本原理主要是将被测物质分子电离成各种质荷比不同的带电粒子，然后应用电磁学原理，使这些带电粒子按照质荷比大小的空间或时间上产生的分离排列成图谱，通过测定离子峰的强度，确定化合物的分子量、分子式。串联质谱是由2个质谱仪经1个碰撞室串联而成，一级质谱仪检测被检测物的质荷比，二级质谱检测被测物质经碰撞室打碎后的碎片的质荷比，这样由被测物质的质荷比以及其碎片的质荷比共同对一个物质进行定性，检测结果更特异，再由已知浓度的被测物质内标进行定量，使定量更准确。

串联质谱技术自上世纪90年代用于新生儿苯丙酮尿症（PKU）筛查以来，目前已发展成为能在2-3min内对于血样标本中数十种代谢物进行分析，检测出包括氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢紊乱在内的40余种遗传代谢病的检测技术，使遗传代谢病的检测工作发生了革命性的转变，实现了由传统的“一个实验检测一种代谢物提示一种疾病”向“一个实验检测多种代谢物提示多种疾病”的转变。

采用串联质谱技术能一次性检测以下40余种遗传代谢病

遗传代谢病病种	对应的串联质谱检测参数
17种氨基酸代谢
高苯丙氨酸血症	Phe、Phe/Tyr
枫糖尿病	Leu、Wsl
氨甲酰磷酸合成酶缺乏症	Cit
鸟氨酸氨甲酰磷转移酶缺乏症	Cit
瓜氨酸血症1型	Cit
瓜氨酸血症2型（特殊蛋白缺乏症）	Cit、Met、Tyr、Ser、Thr
精氨酸血症	Arg
高鸟氨酸血症、高氨血症、同型瓜氨酸尿症综合症	Orn、Cit
高鸟氨酸血症	Orn
同型半胱氨酸血症	Met
高甲硫氨酸血症	Met
酪氨酸血症1型、2型、3型	Tyr、Met、Tyr、Tyr
非酮性高甘氨酸血症	Gly
高脯氨酸血症	Pro
组氨酸血症	His
14种有机酸血症
甲基丙二酸血症	C3、C3/C2
丙酸血症	C3、C3/C2
异戊酸血症	C5、C5/C2
戊二酸血症	CDC、C5DC/C2
生物素酶缺乏症	C5-OH、C3
全羧化酶合成缺乏症	C5-OH、C3
3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症	C5-OH
3-甲基戊烯二酰辅酶A水解酶缺乏症	C5-OH
3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症	C5-OH
B-酮硫解酶缺乏症	C5-OH、C5:1
2-甲基3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症	C5-OH
丙二酸血症	C3DC
2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症	C5
异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症	C4
14种脂肪酸氧化缺陷疾病
肉碱摄取障碍	C0
肉碱棕榈转移酶-15缺乏症	C0
肉碱棕榈酰转移酶-2缺乏症	C16、C18、C14、C12
肉碱/酰基肉碱转移酶缺乏症	C0.C16.C18.C14.C12
短链酰基辅酶A缺乏症	C4
中链酰基辅酶A缺乏症	C8
极长链酰基辅酶A缺乏症	C14:1. C12. C14. C16C18
短链-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症	C4-OH
长链-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症	C1-OH. C16-OH. C18-OH
多种羟酰基辅酶A功能脱氢酶缺乏症	多种酰基肉碱增高
2．4-二烯酰辅酶A脱氢酶缺乏症	C10:2
三功能蛋白缺乏症	多种酰基肉碱增高
中链3-酮酰基辅酶A硫解酶缺乏症	C30. C6DC. CDC
乙基丙二酸脑病	C4

六、遗传代谢病的诊断和治疗

1) 遗传代谢病的诊断

对于每一种遗传代谢病的诊断，需要分析临床表现及各种辅助检查，进行拟诊或确诊，简要步骤如下：

1、临床表现

2、常规实验室检测结果、血尿常规、肝肾功、血糖、乳酸、血脂、肌酸激酶、血气分析等。

3、特殊实验室检查：血串联质谱检查、尿气相质谱检查等。

4、分子生物学检查：酶活性测定、基因突变检测等。

5、治疗性诊断。

通过以上分析，对患儿进行确诊。部分氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病可以根据串联质谱、气相质谱检查结果进行确诊，部分疾病可由串联质谱、气相质谱检查结果进行拟诊，然后通过活性测定，基因突变检测进行确诊。

2) 遗传代谢病的治疗

遗传代谢病的治疗目标为纠正代谢缺陷及其引发的病理生理改变，主要手段包括饮食限制、药物干预和其他代谢调控等。随着对疾病发生机制和病理生理过程的深入认识，新的治疗途径亦在不断开发中。遗传代谢病治疗处理的一般原则包括控制代谢底物的蓄积、替代终末代谢产物理学、辅助因子替代治疗、基因转移治疗和对症支持处理等几个方面。

氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常多以饮食治疗为主，部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗，如大剂量维生素B6或甜菜碱对同型半胱氨酸血症有效、维生素B12对部分甲基丙二酸血症患者有效。近年来，分子生物学校技术也开始用于遗传代谢病的治疗领域，并已在一些病种取得了成功。通过骨髓移值或酶的补充疗法可提高酶的活性，如腺苷脱氨酶的缺乏、有机酸代谢病的治疗中，活体肝移植已经取得了成功。

部分遗传代谢病的治疗手段

遗传代谢病	治疗手段
1、饮食治疗-限制前马铃薯物的摄入
苯丙酮尿症	低苯丙氨酸饮食
枫糖尿症	低蛋白、高热量饮食
半乳糖血症	无乳糖、无半乳糖饮食
家族性高胆固醇血症	限制胆固醇饮食
肝豆状核变性	低铜饮食
有机酸血症	低蛋白、高热量饮食
脂肪酸代谢病	低脂肪饮食、预防饥饿
2、药物-补充缺乏物质或辅酶，促进蓄积物的排泄
四氢生物蝶呤缺乏症	四氢生物蝶呤、5羟色氨酸、左旋多巴
酷氨酸血症-1型	尼体西农
甲基丙二酸血症（维生素B12反应型）	维生素B12
甲基丙二酸血症（维生素B12无反应型）	甲基丙二酸血症及丙酸血症特殊奶粉、左旋肉碱
丙酸血症	甲基丙二酸血症及丙酸血症特殊奶粉、左旋肉碱
异戊酸血症	异戊酸血症特殊奶粉、甘氨酸、左旋肉碱
同型半胱氨酸血症（维生素B6反应型）	大剂量维生素B6
同型半胱氨酸血症（维生素B6反应型）	特殊奶粉、甜菜碱
戊二酸尿症2型	大剂量维生素B2
黑酸尿症	维生素C
生物素酶缺乏症	生物素
全羟化酶全成酶缺乏	生物素
肝豆状核变性	D-青霉素
鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症	瓜氨酸、精氨酸、苯甲酸纳、苯乙酸钠
瓜氨酸血症	精氨酸、苯甲酸纳、苯乙酸钠
糖原累积病1型	生玉米淀粉
高乳酸血症	左旋肉碱、二氯乙酸钠
3、纠正酸缺陷、基因治疗
高雪氏病	骨髓移植、酶替代治疗等
部分氨基酸、有机酸代谢异常	肝移植
Fabry病	补充半乳糖苷酶

2018年4月

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